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武漢病毒所在寨卡病毒免疫原設計方面取得新進展
文章來源:    發布時間:2019-07-11    【字號:

寨卡病毒(ZIKV)等黃病毒科病毒在全球廣泛流行,引起較大危害,而目前尚無批准的特效藥物和疫苗用于防治。ZIKV的囊膜蛋白(E蛋白)在病毒感染過程中發揮著重要作用,是一個理想的抗病毒靶標。在天然病毒粒子上,E蛋白以反向平行二聚體的形式存在。已有研究表明,靶向E蛋白天然二聚體空間構象的抗體具有相對廣譜且高效的抗病毒活性,提示在體外獲得E蛋白二聚體對于高效抗體篩選和疫苗研制具有重要意義。然而,直接表達野生E蛋白往往只能得到單體形式,如何設計能夠模擬病毒表面天然二聚體構象的重組E蛋白作爲免疫原是當前研究的熱點和難點。

 

早前國外研究證明在ZIKVE蛋白中引入鏈間二硫鍵(ZEA264C)可促使二聚體构成。在病毒膜表面,E蛋白的二聚化作用主要由非共價相互作用介導,通過共價連接方式獲得的E蛋白二聚體可能和天然E蛋白二聚體存在差異。

 

在此背景下,以及在前期對抗體Fc片段(結晶片段)研究(Zeng F, et al., J Biol Chem., 2018, 293(49):19127-19135)的基础上,487彩票武汉病毒研究所的研究人员利用抗体Fc片段通過非共價相互作用二聚化的特性,將E蛋白和人抗體的Fc片段進行融合(ZE-Fc),以期望獲得E蛋白二聚體。通過實驗發現融合蛋白ZE-Fc以二聚體形式存在,其E蛋白部分可被已報道的針對二聚體空間構象的抗體很好地識別,證明E蛋白通過非共價作用构成了二聚體。小鼠免疫實驗進一步驗證了相比于野生型單體E蛋白,二聚化後的E蛋白(ZE-FcEA264C)能更好地誘導中和性抗體産生。該工作不僅爲針對ZIKV E蛋白二聚體空間構象的抗體篩選及疫苗設計奠定了理論基礎,且爲開發針對其它黃病毒科病毒的疫苗和藥物提供了重要參考。

 

相關研究成果以“Characterization of two engineered dimeric Zika virus envelope proteins as immunogens for neutralizing antibody selection and vaccine design”(鑒定兩種工程化改造的寨卡病毒囊膜蛋白二聚體,以作爲免疫原用于中和性抗體篩選和疫苗設計)爲題發表在J Biol Chem(《生物化學雜志》)(Yang C, et al., J Biol Chem., 2019, 294(27):10638-10648)上,並申請了相關發明專利(申請號:201811613477.1)。博士研究生楊春鵬爲該論文第一作者,龔睿研究員爲通訊作者,張波研究員及其學科組成員對此項工作給予了大力支持。該研究得到了中科院“一帶一路”新發突發病原研究支撐計劃(153211KYSB20160001)等項目資助。

 

文章鏈接:http://www.jbc.org/content/294/27/10638.abstract

 

 

圖示:寨卡病毒囊膜蛋白二聚體構建示意圖

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