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武漢病毒所在新發布尼亞病毒與宿主幹擾素系統互作研究方面取得系列進展
文章來源:    發布時間:2019-06-05    【字號:

近期,487彩票武汉病毒研究所王华林研究员学科组在新发布尼亚病毒與宿主干扰素系统相互作用研究方面取得系列进展,两项题为“Heartland virus antagonizes type I and III interferon antiviral signaling by inhibiting phosphorylation and nuclear translocation of STAT2 and STAT1”(Heartland virus通過抑制STAT2STAT1磷酸化及入核拮抗IIII型幹擾素抗病毒信號)和“Interferon-γ-directed Inhibition of a Novel High-pathogenic Phlebovirus and Viral Antagonism of the Antiviral Signaling by Targeting STAT1(幹擾素-g對一種新型高致病白蛉病毒的抑制與病毒通過靶向STAT1對此抗病毒活性的拮抗)的研究成果分別發表在Journal of Biological Chemistry(《生物化學雜志》)和Frontiers in Immunology(《免疫學前沿》)雜志上。

 

發熱伴血小板減少綜合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virusSFTSV)是首先在我國被分離鑒定的一種新型布尼亞病毒;發現SFTSV後不久,科學家于2012年在美國中東部地區分離鑒定了另一種與SFTSV有顯著同源關系的新布尼亞病毒,即Heartland virusHRTV)。這兩種新布尼亞病毒均可感染人類並導致出血熱樣的急性傳染病。在前期研究中,王華林研究員學科組發現SFTSV可利用其非結構蛋白NSs與病毒包涵體“監獄”阻斷宿主固有免疫響應(Ning et al., 2014, JMCB; Ning et al., 2015, JVI),而HRTV盡管不能誘導包涵體构成,但可以通過其非結構蛋白NSs介導激酶與轉錄因子的分子空間位阻抑制I型幹擾素等抗病毒蛋白表達(Ning et al., 2017, JBC)。在第一項研究中,該團隊繼續對HRTVI型和III型幹擾素下遊信號分子的相互作用開展了功能和機制分析,發現HRTV一方面可利用NSs介導分子空間位阻阻斷轉錄因子STAT2的磷酸化激活和入核,另一方面可能通過劫持宿主免疫反應的負反饋調節機制,誘導另一個轉錄因子STAT1去磷酸化,從而高效破壞I型和III型幹擾素下遊信號過程,阻斷幹擾素誘導的抗病毒基因表達。此項研究對SFTSVHRTV的比較分析發現,盡管兩種病毒均可拮抗I型和III型幹擾素信號轉導,但具體的分子機制存在若幹明顯差異(圖1),反映了同源病毒對宿主生物學過程調控功能的保守性及機制的變異性。

 

1. HRTVSFTSVI型和III型幹擾素信號的拮抗機制

 

I型和III型幹擾素都是宿主抗病毒天然免疫系統的重要組分,具有強力並且廣譜的抗病毒作用,因而又被稱爲“抗病毒幹擾素”,而II型幹擾素(只有一種亞型,即IFN-g)则具有特异性免疫调理功能以及显著的抗真菌、细菌及其他寄生虫活性,但仅對少数几种病毒(在生理水平上)有显著抑制活性。然而,很多病毒(包括上述SFTSVHRTV)都进化了對I型和III型幹擾素系統的拮抗能力,但病毒逃避II型幹擾素系统的报道相對较少。在第二项研究中,王华林研究员学科组與胡志红研究员、邓菲研究员以及华中科技大学同济医学院附属协和医院郑昕教授团队合作,在细胞及动物模型水平测试了SFTSVII型幹擾素的敏感性,發現IFN-g具有顯著的抗SFTSV活性,但在SFTSV感染完全建立以後,IFN-g的抗病毒活性大打折扣,暗示该病毒對IFN-g信号可能亦具有拮抗作用。此外,上述团队通过蛋白质组学研究结合功能與机制分析发现,SFTSV可以特異性靶向IFN-g信號通路中的轉錄因子,通過包涵體“劫持”並可能通過蛋白降解途徑清除細胞轉錄因子而阻斷IFN-g信号转导(圖2)。

 

2. SFTSVII型幹擾素信号的相互作用模式圖

 

目前尚无针對SFTSVHRTV或其相關病毒感染的特異性疫苗或抗病毒藥物,以SFTSVHRTV为代表的新发烈性布尼亚病毒已在世界范围内對公共健康形成严峻要挟。病毒對干扰素系统的拮抗作用可能與其感染和致病过程密切相关,上述研究发现拓展了對新发烈性布尼亚病毒與宿主互作机理的认识,为进一步阐释病毒感染與致病机理提供了重要线索,并将有利于疫苗及特异性抗病毒药物的研发。

 

第一項工作中,武漢病毒所博士研究生馮寬爲論文第一作者,甯雲佳副研究員爲論文通訊作者;第二項工作中,甯雲佳副研究員爲論文第一作者,王華林研究員爲論文通訊作者。這些研究得到了國家自然科學基金創新研究群體(31621061)、青年基金(31600144)以及國家重點研發計劃(2018YFA05072022016YFC12004002016YFE0113500)等項目的資助。

 

文章鏈接1http://www.jbc.org/content/early/2019/04/30/jbc.RA118.006563.short

文章鏈接2https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01182/full

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